Une présentation d’octobre 2020 à l’AHA reprise dans un numéro récent de Circulation (Circulation. 2021;143:606–608) rapporte les résultats d’une étude concernant les cardiomyopathies hypertrophiques traitées par mavacamten (III explorer  EXPLORER-HCM) et complètent ceux d’une précédente étude (PIONEER-OLE).

Les cardiomyopathies hypertrophiques se caractérisent par une hypertrophie du muscle cardiaque et parfois par une obstruction sous aortique. Elles sont dues à des mutations portant sur les protéines contractiles actine et myosine (voir schéma) ou à des anomalies plus rares non sarcomériques comme la maladie de Fabry.

Il faut savoir que l’anomalie génétique qui réduit le couplage actine-myosine donc la contraction musculaire n’a pas d’action directe dans l’hypertrophie. La baisse de la contractilité est surcompensée ce qui provoque un remodelage avec une hypertrophie ventriculaire et une sclérose délétère, qui aurait un rôle important dans la survenue des arythmies sévères pouvant compliquer ces affections.

L’étude en question concerne le mavacampten, un inhibiteur du couplage actine-myosine qui évite l’hyper contractilité réactionnelle. Sa cible est l’ATPase qui génère l’énergie nécessaire à la contraction, son effet est une contraction moins forte et moins prolongée mais qui reste efficace. Les résultats de cette étude sont très encourageants. L’effort est mieux toléré, le gradient sous aortique se réduit. L’épaisseur des parois du VG diminue et le fonction diastolique s’améliore. D’autres  essais ont été menés pour savoir si, dans l’insuffisance cardiaque, une molécule (omécamtiv mecarbil) agissant sur la même cible que le mavacampten mais la stimulant au lieu de l’inhiber, pouvaient avoir un effet bénéfique. Les résultats sont moins probants.

Pour ne pas perdre pied

L’unité contractile de la cellule cardiaque est le sarcomère. Il contient la myosine amarrée par la titine à la lstrie Z qui fait partie de l’ossature de la cellule. L’autre extrémité de la myosine est libre. Elle a une tête renflée en partie composée de troponine I. L’actine est entourée d’un filament torsadé de tropomyosine comprenant de la troponine T près de laquelle se fixera le calcium au moment de la contraction. Celle-ci aboutit à tirer vers l’arrière comme dans un mouvement de rameur, les têtes de myosine dont les filaments d’actine suivent le mouvement. Les principales causes de cardiomyopathies (en grisé)  portent sur la tête de ß myosine  MYH7 la MYBPC3,  Plus rarement la troponine T et la tropomyosine.

Mais la contraction ne peut pas se faire sans l’énergie fournie par l’ATP dont la concentration dépend de l’ATPase. C’est la cible du mavacamten et de l’omecamtiv macabril,  faisant partie d’une nouvelle casse de médicaments dits découpleurs, Les antagonistes réduisent une contractilité trop importante les agonistes majorent la contractilité avec sans doute les mêmes limites que celles des c atécholamines ou les digitaliques.